Isotretinoína

domingo, noviembre 11, 2007

TITULO : Indicaciones Dermatológicas de la Isotretinoína Sistémica DIsotretinoína Sistémica para Indicaciones Dermatológicas Diferentes del Acné

AUTOR : Akyol M y Özçelik S

TITULO ORIGINAL: [Non-Acne Dermatologic Indications for Systemic Isotretinoin]

CITA: American Journal of Clinical Dermatology 6(3):175-184, 2005

MICRO : La isotretinoína sistémica podría utilizarse para el tratamiento de trastornos cutáneos además del acné vulgar, como psoriasis, cáncer de piel, rosácea, lupus eritematoso, entre otros.

Introducción

La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) es un retinoide sintético derivado del retinol (vitamina A). Esta droga constituye el tratamiento de elección para el acné grave pápulo-pustuloso y nódulo-quístico/conglobata. Si se consideran sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, la isotretinoína también podría ser útil en otros trastornos dermatológicos diferentes del acné vulgar.

Mecanismo de acción

Los retinoides ejercen sus efectos sobre células blanco mediante la unión a receptores nucleares de retinoides, que incluyen 2 tipos: los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR). Luego de la unión del ligando, se forman dímeros RXR-RAR capaces de regular la expresión de genes involucrados en el crecimiento y la diferenciación. Los RAR son factores de transcripción regulados por ligandos que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que comprende 49 miembros en el genoma humano.

Los receptores de retinoides pueden considerarse blancos terapéuticos en muchas enfermedades, como la hiperproliferación cutánea y el cáncer. La isotretinoína es la droga más efectiva para reducir el tamaño de las glándulas sebáceas, que se logra in vivo mediante la reducción de la proliferación de sebocitos basales y la supresión de la producción sebácea, pero tiene poca afinidad por RAR. La isotretinoína sistémica también se utilizó para enfermedades caracterizadas por proliferación epidérmica.

Este fármaco presenta propiedades inmunomoduladoras que pueden ocasionar sinergia con las de la interleuquina 2. La combinación de isotretinoína con interleuquina 2 o interferón alfa para el tratamiento de neoplasias sólidas y sarcoma de Kaposi se asoció con mejoría significativa en el número total de linfocitos, relación T4/T8, células natural killer y cantidad de paraproteínas. En principio, la isotretinoína también aumenta los niveles de inmunoglobulinas así como de células T y B en pacientes con acné. Además, in vivo estimula la diferenciación de linfocitos B, la producción de anticuerpos y los niveles séricos de IL-6 en pacientes con inmunodeficiencia común variable.

Los retinoides sistémicos resultan efectivos para varias dermatosis inflamatorias. Los trastornos en que los leucocitos polimorfonucleares se involucran (en la psoriasis, por ejemplo), en particular, responden bien a los retinoides. En un estudio, el tratamiento tópico con isotretinoína inhibió, de forma significativa, la migración de polimorfonucleares inducida por leucotrieno B4 en pacientes con psoriasis. Los retinoides, en particular tretinoína (ácido retinoico) e isotretinoína, inhiben la respuesta de quimioluminiscencia en neutrófilos. La isotretinoína posee un uso potencial en la reducción de la generación de leucotrieno C4 por eosinófilos. Por lo tanto, los cambios en la activación y función de los neutrófilos median los efectos antiinflamatorios de los retinoides. La isotretinoína también inhibe la proliferación de células endoteliales microvasculares de la dermis.

Una de las propiedades de los retinoides es su capacidad para inhibir el crecimiento e inducir la diferenciación celular en varios tipos de células normales y neoplásicas. Además, se ha demostrado que la isotretinoína previene el cáncer de piel.

La proteína celular ligadora de ácido retinoico tipo II (CRABP II [cellular retinoic acid-binding protein type II]) se halla en el núcleo y se une a RAR y RXR. La CRABP II sería la molécula que transporta al ácido retinoico desde su sitio de síntesis en el citoplasma hasta el núcleo. La acción del ácido retinoico en la prevención del cáncer dependería de su habilidad para alterar la transcripción génica. Se ha demostrado que se requiere de un heterodímero RAR-RXR para estimular la transcripción de genes blanco in vivo.

Además, los retinoides inducen la detención del crecimiento y la apoptosis en ciertos tipos celulares, aunque el mecanismo por el cual pueden provocar la diferenciación celular aún se desconoce. En principio, y como agentes que inducen diferenciación, tienen un efecto inhibitorio directo sobre la angiogénesis inducida por tumores. Los retinoides inhiben en forma directa la migración de células endoteliales y la angiogénesis in vivo. Además, reducen la producción del factor de crecimiento endotelial (VEGF [vascular endothelial growth factor]) en queratinocitos humanos normales. El VEGF es una glicoproteína básica ligadora de heparina que actúa como un mitógeno potente para las células endoteliales y posee un papel central en la angiogénesis. La isotretinoína y todos los transretinoles suprimen la secreción de VEGF por queratinocitos en cultivos primarios pero no en líneas celulares derivadas de queratinocitos. La combinación de retinoides con interferón alfa y colecalciferol (vitamina D3) tiene un efecto antitumoral sinérgico debido a la inducción de la inhibición de la proliferación endotelial y de células tumorales y del crecimiento tumoral in vivo, junto con la reducción de la angiogénesis. En contraste con el efecto antiangiogénico de los retinoides, la isotretinoína en dosis elevadas (> 2 mg/kg por tratamiento) incrementaría el crecimiento de carcinoma de células escamosas en hámsters y aumentaría el crecimiento vascular. Este puede ser un efecto relacionado con la dosis de isotretinoína.

Farmacocinética

Algunos retinoides son muy liposolubles y, otros, relativamente hidrosolubles. La isotretinoína no es afín por la grasa que también resulta problemática para otros retinoides. La biodisponibilidad de la isotretinoína oral es de 25% y aumenta 1.5 a 2 veces con las comidas. Este fármaco se une a la albúmina sérica, lo que reduce sus efectos inhibitorios sobre receptores de células epiteliales. El bloqueo de la interacción con albúmina mediante una fuente de grasas puede mejorar la biodisponibilidad de la isotretinoína y aumentar sus efectos terapéuticos. Luego de 30 minutos, la droga se detecta en la sangre y las concentraciones máximas se alcanzan de 1 a 4 horas luego de la ingestión. La isotretinoína atraviesa la placenta y tiene alta actividad teratogénica.

La excreción se realiza por las heces, luego de la conjugación, o en orina y su vida media de eliminación terminal, luego del tratamiento prolongado, es de hasta 20 horas. La concentración epidérmica es algo baja. Después de la interrupción del tratamiento, la isotretinoína desaparece del suero y la piel en 2 a 4 semanas.

Isotretinoína sistémica para indicaciones dermatológicas diferentes del acné

Los retinoides ejercerían su efecto terapéutico mediante la modulación de 3 características fisiopatogénicas de la psoriasis: alteración de la diferenciación de queratinocitos, hiperproliferación de queratinocitos e infiltración tisular por células inflamatorias. Los retinoides pueden alterar el perfil de producción de citoquinas por linfocitos T, interferir con la respuesta de los queratinocitos a las citoquinas o abolir la resistencia de los queratinocitos a la apoptosis. Aunque la isotretinoína tiene un efecto antipsoriásico menos pronunciado que otros retinoides y no constituye el tratamiento de primera elección en la psoriasis, algunos estudios revelan que tiene efectos beneficiosos para pacientes con esta enfermedad.

Debido al riesgo de teratogenicidad, las mujeres con posibilidades de embarazo deben obtener una prueba de embarazo negativa y utilizar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con isotretinoína y hasta un mes luego de finalizado el mismo.

Los pacientes con pitiriasis rubra pilaris -que comienza en el cuero cabelludo y progresa en forma de caudal, con eritrodermia con áreas de piel no afectada- suelen ser resistentes a terapias múltiples, tanto tópicas como sistémicas. Algunos estudios informaron beneficios de la isotretinoína pero, dado que la mejoría significativa ocurriría después de las 16 a las 24 semanas, se requiere del cuidado de la piel con particular énfasis en la humectación diaria.

El tratamiento sistémico para el condiloma acuminado puede erradicar el virus en forma más completa, con remisiones más prolongadas. La isotretinoína oral, además de sus efectos inmunomoduladores potentes, logra reducir la diferenciación de células epiteliales e inhibir la replicación y el ensamble del virus del papiloma humano en las células infectadas.

Los retinoides sistémicos no suelen ser curativos para las neoplasias malignas cutáneas, pero sí presentan efectos supresores. En general, la isotretinoína no se utiliza para el tratamiento de carcinoma cutáneo pero beneficiaría a pacientes inmunosuprimidos o con defectos de la reparación del ADN.

En cuanto al linfoma T cutáneo, se reportaron índices de respuesta de aproximadamente 58% (remisión completa de 19%) con retinoides. Con dosis de isotretinoína de 0.5 a 1 mg/kg/d se pudieron tratar en forma exitosa casos complicados de rosácea. La isotretinoína oral junto con corticoides sistémicos también resultó útil para la rosácea fulminans.

La isotretinoína sistémica se utilizó para muchas otras enfermedades dermatológicas -hidradenitis supurativa, granuloma anular, lupus eritematoso, liquen plano, entre otras-, a pesar de no haberse realizado estudios controlados para estas patologías.

Conclusión

La isotretinoína sistémica es una droga alternativa para el tratamiento de muchas enfermedades dermatológicas que no responden a modalidades terapéuticas convencionales. Sin embargo, concluyen los autores, se requieren estudios clínicos aleatorizados para clarificar de forma exacta cómo y cuándo la isotretinoína sistémica puede utilizarse de manera confiable en el tratamiento de otros trastornos dermatológicos además del acné.

Ref: DERMA

Resumen objetivo elaborado por el
Comité de Redacción Científica de SIIC

en base al artículo original completo
publicado por la fuente editorial.

Fuente://
http://www.bago.com/BagoArg/Biblio/dermaweb86.htm


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